我國有中成藥品種9000多種，劑型從傳統的丸、散、膏、丹發展到現代的片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑等，臨床應用范圍廣泛。2017年，《中華人民共和國中醫藥法》的頒布實施，使中醫藥事業發展又迎來了重要機遇。中成藥由于直接應用于臨床，其質量直接關系到臨床有效性和安全性，而中成藥的生產又涉及藥材原料、輔料、生產工藝及包裝等環節，因此，影響中成藥質量與安全的因素眾多。為更好地保障人民用藥安全、有效，國家藥品監管部門已持續十幾年開展藥品評價抽驗工作，以期對上市后藥品質量總體水平和狀態進行全面考察。評價抽驗采用標準檢驗與探索性研究相結合的方式開展。標準檢驗是檢驗部門根據國家藥品標準對藥品進行的全項目檢驗，是藥品質量評價的基礎，也是行政監管的法律依據。探索性研究通常以問題為導向，以排查質量風險為目標，重點關注與藥品安全性、真實性、有效性和質量一致性等方面相關的問題，有利于深入分析藥品質量，有助于進一步提高藥品質量控制水平。本文對2019年全國藥品抽驗中成藥品種的質量分析報告進行了數據匯總，結合實例對存在的主要問題進行歸納梳理，并提出推進中成藥質量提升的有關建議。
（一）基本情況
2019年國家藥品抽驗涉及37個中成藥品種，與歷年品種數基本相當；其中，安神補腦膠囊、復方感冒靈顆粒、寬胸氣霧劑、左歸丸等20種為《國家基本藥物（2019年版）》目錄品種。劑型主要以膠囊劑為主，還涉及片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注射液、煎膏劑等多種傳統劑型與新劑型。抽驗樣品覆蓋全國31個省、自治區、直轄市，共計4825批次，抽樣環節以經營單位為主，此外還涉及生產單位和醫療機構。檢驗依據涉及國家藥典標準、衛生部部頒標準、國家局局頒標準、國家局補充檢驗方法等。
（二）整體質量情況
1.標準檢驗
通過標準檢驗，可以初步考察上市藥品的質量現狀，同時也是對現行標準適用性的一次全面檢查。根據各檢驗項目對藥品質量控制的可行性以及標準執行過程中發現的問題，綜合探索性研究結果有利于標準質量控制水平的進一步提高。從2015~2019年中成藥評價抽驗標準檢驗結果來看，總體質量情況良好，合格率一直維持在97%以上（圖3），其中，2019年合格率為99.4%，不合格項目主要集中在含量測定和裝量差異，其次為崩解時限、異性有機物和微生物限度檢查等項目。
2.探索性研究
中成藥由于處方復雜，成分多樣，現行標準往往難以對全藥味進行質量控制。對于標準未涉及的藥味是否真實存在及其質量優劣評價，尚需開展標準檢驗以外的探索性研究。探索性研究以原料藥材和制劑的潛在質量問題為導向，借助先進的檢測技術和方法，圍繞藥品安全性、有效性、真實性和質量均一性等方面開展深入研究，是藥品質量評價的有力補充，有助于檢測標準的進一步提高與完善，從而提升中成藥質量。
（1）藥材原料的質量問題分析
藥材原料作為中成藥生產的基礎物質，其質量狀況將直接影響產品質量，尤其是中藥材來源復雜，采收季節、產地、貯藏、炮制等都會直接影響其質量。藥材原料的質量問題主要涉及摻偽摻雜、多基原、染色、外源性有毒有害殘留物質等問題。
①摻偽摻雜：隨著近年來藥品評價抽驗工作的開展以及藥監部門監管力度的不斷加大，純偽品冒充的現象較少出現，但由于資源短缺或價格等因素，一些貴細藥及同屬近緣種摻偽混用的現象仍有發生[1-6]。綜合2019年度中成藥品種質量分析報告發現，摻偽貴細藥品種主要涉及鹿茸和阿膠。目前市場上鹿茸質量參差不齊，等級混亂，以次充好的現象時有發生，主要存在采用馴鹿茸、駝鹿茸等作為鹿茸或摻偽鹿茸銷售使用，其中以馴鹿（Rangifertarandus）茸居多。通過采用液質聯用技術，以馴鹿特征肽段為指標進行檢測，承擔部門發現個別批次定坤丹產品中檢出馴鹿源性成分，提示存在以馴鹿茸代替或摻偽鹿茸投料的風險。阿膠因市場上驢皮供應緊張，價格高漲，近年來發現有企業存在以牛皮、馬皮投料生產的情況。承擔部門通過液質聯用技術，結果發現定坤丹個別批次產品中檢出馬源寡肽A，婦康寶口服液個別企業批次產品中檢出馬皮源和豬皮源成分，提示存在阿膠摻偽的問題。摻偽混用現象相對常見于難以區分的同屬近緣種，以及因外觀性狀或名稱相似來源不同的藥材，如麥冬與山麥冬、柴胡與藏柴胡、金銀花與山銀花等?？紤]到中成藥處方及成分的復雜性，對于其中是否存在摻偽混用問題的判斷，通常采用準確而靈敏的方法與技術，利用正偽品特征性指標成分的差異予以明確。如通過采用液質聯用技術，借助湖北麥冬指標成分山麥冬皂苷B，短葶山麥冬指標成分短葶山麥冬皂苷C等麥冬皂苷類成分差異，分別發現坤寶丸、清熱八味制劑、小兒咽扁顆粒個別批次存在山麥冬摻偽的問題，提示可能存在以山麥冬代替麥冬投料或麥冬中混有山麥冬投料的情況。通過藏柴胡指標性成分柴胡皂苷K，結果發現感冒止咳系列制劑和乳核內消液產品個別批次存在藏柴胡摻偽混用的問題。通過山銀花指標性皂苷成分，結果發現小兒咽扁顆粒、金芪降糖制劑中個別批次檢出灰氈毛忍冬皂苷乙，表明存在金銀花混雜山銀花投料的問題。此外，還發現大黃?蟲丸個別企業水蛭使用菲水蛭或疑似石蛭屬非藥典品種等偽品；寬胸氣霧劑個別企業檀香油使用非標準收載的澳洲檀香等其他檀香品種提取的揮發油；牛黃解毒片個別企業產品及石膏原料呈碳酸鹽反應，表明石膏存在摻雜使假的問題；大黃?蟲丸、腎衰寧片個別企業大黃存在摻偽華北/河套大黃的問題。
摻雜主要涉及混入非藥用部位的問題，涉及麻黃、金銀花、黃芩、土鱉蟲等藥材原料。風寒感冒顆粒處方中麻黃，標準規定其藥用部位為干燥草質莖，通過收集企業投料藥材原料發現，有個別企業麻黃藥材中含有木質莖非藥用部位的情況。小兒咽扁顆粒處方中金銀花，某企業批次金銀花藥材存在摻雜非藥用部位莖和葉的現象。大黃?蟲丸處方中黃芩，標準規定其藥用部位為根，結果發現某企業提供樣品中摻有根莖部位；土鱉蟲標準規定為雌蟲干燥體，有企業樣品中存在雄蟲混入及蟲體覆蓋沙土較多的情況；甘草標準規定藥用部位為根和根莖，個別樣品中摻有地上部位，且不同企業樣品直徑差異較大；炒苦杏仁，有企業樣品未去皮，摻雜石子、杏仁殼等雜質及混入桃仁的現象。
②多基原問題：紅金消結系列處方中黑螞蟻，現行版藥典未收載，《中華人民共和國衛生部藥品標準》維藥分冊、廣西、湖南、云南、浙江各?。ㄗ灾螀^）地方藥材標準中均有收載，其中《中華人民共和國衛生部藥品標準》維藥分冊收載為蟻科昆蟲擬黑刺螞蟻FormicafuscaLinnaeus.干燥蟲體?！稄V西壯族自治區中藥材標準》1996年版、《湖南省中藥材標準》2009年版規定來源為蟻科動物雙齒多刺蟻PolyrhachisdivesSmith干燥體?！墩憬≈兴幉臉藴省?017年版規定為蟻科動物鼎突多刺蟻PolyrhachisvicinaRoger。鼠婦蟲現行版藥典未收載，湖南、湖北、吉林、山東、上海、江蘇各?。ㄊ校┑胤剿幉臉藴手芯惺蛰d?！都质∷幤窐藴省芬幎▉碓礊槭髬D科動物鼠婦PorcellioSp.干燥蟲體?！渡綎|省中藥材標準》2002年版規定來源為平甲蟲科動物平甲蟲Armadillidiumvulgare（Latreille）的干燥體?！渡綎|省中藥材標準》2012年版規定來源為卷甲蟲科動物普通卷中蟲（平甲蟲）Armadillidiumvulgare（Latreille）或潮蟲科動物鼠婦PorcellioscaberLatreille的干燥全體。其他地方藥材標準收載來源均為平甲蟲科昆蟲平甲蟲Armadillidiumvulgare（Latreille）的干燥全體。
③染色：中藥染色染料多為有害化工染料，對人體健康存在嚴重安全隱患。因此，國家藥品監管部門相繼批準了一系列補充檢驗方法作為這些問題產品認定的技術依據，以嚴厲打擊染色問題產品[7-10]。綜合近五年情況來看，非法染色得到有效遏制。2019年抽驗品種仍有個別品種檢出化工染料，如大黃?蟲丸個別企業產品批次中檢出808猩紅，清熱八味丸個別批次產品中檢出酸性紅73，坤寶丸個別批次樣品中檢出金胺O，瘀血痹膠囊和瘀血痹顆粒個別批次樣品中檢出檸檬黃。
④外源性有毒有害物質殘留問題：外源性有毒有害物質殘留主要包括重金屬及有害元素、真菌毒素、農藥殘留和二氧化硫殘留，將直接影響藥品安全性。從近幾年中成藥質量分析報告來看，部分中成藥存在重金屬及有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅）含量偏高的情況，主要涉及鉛、砷和汞。2019年，大黃?蟲丸和坤寶丸存在重金屬及有害元素殘留問題，主要涉及鉛、汞超標，潛在安全問題不容忽視，應進一步加強控制。
真菌毒素由于具有致癌、遺傳毒性、致畸等毒性作用，部分中藥材由于儲存條件等因素可能造成真菌污染，因此真菌毒素殘留問題越來越引起關注。近幾年總體情況表明，黃曲霉毒素等真菌毒素殘留的風險控制效果良好，2019年中成藥品種中均未檢出真菌毒素殘留問題，但大黃?蟲丸有企業提供的甘草樣品存在霉變現象；小兒咽扁顆粒有企業提供的金果欖樣品出現長霉現象，應引起重視。此外，對于處方中含有陳皮、酸棗仁、土鱉蟲等易污染黃曲霉毒素的藥材及制劑，應持續關注真菌毒素問題。
農藥殘留問題，從近幾年抽驗質量分析報告來看，整體情況有所好轉。2019年，僅左歸丸個別批次樣品中檢出氯唑啉殘留較為嚴重。今后對于易受病蟲害侵擾的中藥材或藥材全粉入藥制成的中成藥，還需持續關注農藥殘留問題。
硫黃熏蒸處理是中藥材的傳統加工處理方法，可改善外觀并防蟲和霉變，但如實際操作不規范，過度熏蒸等會導致二氧化硫殘留超標。2019年總體情況表明，二氧化硫殘留的風險控制效果較好，未檢出二氧化硫殘留問題。
（2）輔料問題
2019年中成藥品種發現存在輔料問題的有蜂蜜和防腐劑。坤寶丸輔料為蜂蜜，檢測發現有企業個別批次產品煉蜜投料可能不足，個別企業產品蔗糖含量超標。此外，經液質聯用技術篩查43種獸藥，發現個別企業輔料煉蜜中檢出數種獸藥，按農業農村部《2019年動物及動物產品獸藥殘留監控計劃》的規定，均為蜂蜜中不得檢出的獸藥品種。乳核內消液經檢測發現，部分企業產品存在防腐劑超標現象。
（3）生產工藝相關問題
藥材原料投料和生產工藝是保證中成藥質量的重要關口。近幾年藥品抽驗發現，對于標準中未控制的部分藥材存在不投料、未按處方量投料或使用劣質藥材投料，以及未按規定工藝生產的現象。2019年，大黃?蟲丸個別批次樣品中檢出異常的大量淀粉粒，分析可能由于制丸過程中因輔料煉蜜黏度不夠，加入淀粉作黏合劑或用作崩解劑所致。復方穿心蓮片經顯微檢查發現個別批次樣品中檢出路邊青粉末顯微特征，提示存在未按工藝提取投料的問題。感冒軟膠囊處方藥味荊芥穗和薄荷，以其5種共有特征成分為指標，經GC-MS/MS方法篩查表明，個別企業產品可能存在未投料問題。復方感冒顆粒中對乙酰氨基酚、咖啡因和馬來酸氯苯那敏的檢測結果表明，個別企業樣品可能存在化學藥投料不穩定問題。雷公藤多苷片部分企業個別批次樣品乙醇、三氯甲烷含量超限，存在有機溶劑殘留超標問題。由于不同企業生產工藝及藥材原料質量差異等因素，雷公藤多苷片不同企業間產品成分組成和含量差別較大，風寒感冒顆粒、坤寶丸及清熱八味膠囊等不同企業產品成分含量差異大。此外，個別品種存在化學藥添加/污染的問題，如雙黃消炎片個別批次產品檢出對乙酰氨基酚，消炎鎮痛膏個別批次產品可能未按生產工藝投料顛茄流浸膏，可能存在添加硫酸阿托品的問題。
（4）包裝及包裝材料存在的問題
隨著近年來藥品抽驗工作的不斷開展，包裝材料對制劑質量的影響也逐步引起關注。2019年，在對牛黃解毒片包裝材料檢查時發現，個別藥用復合膜的溶劑殘留乙酸乙酯，有的檢出甲苯，參照2015年《國家藥包材標準》規定，結果個別企業批次產品不合格，提示包材質量安全不容忽視。此外，在對注射用益氣復脈包裝材料檢查時發現，部分樣品中檢出6-二叔丁基對甲酚（BHT）和對-特辛基苯酚（PTOP），說明膠塞中PTOP有部分遷移至藥品，參考美國FDA“化學物質毒性數據庫”中BHT用量限度計算表明制劑中PTOP值符合要求。(摘自中國醫藥科技出版社《2019年中國藥品藍皮書》)